rats obeses(psammomys obesus)

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Psammomys obesus
un modèle pour l’étude du diabète NID
et de ses complications vasculaires

UNE GERBILLE ORIGINAIRE D’UN MILIEU DESERTIQUE
Dans son milieu naturel, les régions semi-désertiques du nord de l'Afrique, cette
gerbille se nourrit de chenopodiacées halophiles pauvres en calories (0,4 Kcal/g pour Salsola
foetida par exemple). Le Psammomys est un animal essentiellement diurne qui vit, seul ou
en petits groupes, dans des terriers qui le protègent de la température extérieure et où
l’humidité est importante (50 à 80%).
Les gerbillidae sont une famille ou l'on trouve des animaux vivant dans des biotopes
souvent comparables (régions semi-arides d’Afrique du nord et du sud de l’asie). Parmi la
vingtaine d’espéces bien représentées, on peut distinguer également Meriones unguiculatus
(Mongolian jird) qui est un autre modèle d’étude du DNID, Pachyuromys duprasi (Fat-tailed
gerbil) ainsi que le Psammomys obesus (parfois appelé aussi “rat des sables” bien que ce
terme prête à confusion car il existe de multiples concurrents pour ce titre (Psammomys
vexillaris entre autres).
Les gerbilles, outre leur intérêt dans l'étude du diabète, sont également utilisées pour
l'étude des conséquences de l'ischémie cérébrale ainsi que pour des études portant sur la
dégradation des disques intervertébraux et les mécanismes de l'audition.
UNE ALIMENTATION RARE INFLUENCANT FORTEMENT LA PHYSIOLOGIE DE L’ANIMAL
L'alimentation (salée !) de Psammomys obesus et son adaptation à son biotope ont
une grande influence sur sa physiologie. Le Psammomys obesus est une gerbille adaptée à
un environnement désertique, dont l'organisme réagit à la disponibilité variable de nourriture
par des contrôles endocrines spécifiques. Ces changements physiologiques ne se retrouvent
pas seulement au niveau pancréatique et plasmatique mais aussi au niveau intestinal,
reproducteur ou central. Ainsi, la glycémie et l'insulinémie de cet animal sont sujettes à des
variations saisonnières probablement liées aux modifications de son alimentation. La
glycémie de cet animal augmente en automne et au printemps alors que son pancréas produit
plus d'insuline au printemps et en hiver. L'insuline plasmatique varie comme la glycémie sauf
pendant l'été ou un taux élevé d'insuline plasmatique est associée à une glycémie
faible. Cette hyperinsulinémie saisonnière ne varie pas si on réduit la quantité de nourriture
disponible pour l'animal.
Au niveau pancréatique, on ne constate pas de variations dans le nombre de cellules à
insuline, à glucagon ou à somatostatine. Cependant, la densité volumique de ces cellules
indique que leur activité augmente respectivement de 50, 32 et 15 %.
La diurèse du Psammomys est réduite, ainsi que ses pertes en sodium: cet animal
présente unfaible taux de facteur natriurétique atrial (comparé à un rat ratus norvegicus),
retrouvé également chez Meriones libycus , une autre gerbille vivant dans un environnement
semblable.

semblable. Par conséquence, toute étude utilisant cet animal doit prendre en compte sa
physiologie particulière, à savoir son adaptation à un biotope où l'eau et la nourriture sont
rares. On peut également noter que cet animal, surtout en Afrique de l'Est, est un vecteur de
parasites et, éventuellement, de virus .
UN DIABETE NID INDUIT PAR UN REGIME ALIMENTAIRE HYPERCALORIQUE
Soumis à un régime standard pour rat de laboratoire, 40 % des animaux deviennent
obèses et développent les symptômes d'un diabète non insulino-dépendant à partir du
3ème mois de régime. Les 60 % d'animaux restants ne présentent pas de diabète mais
restent obèses avec des taux élevés d'insuline plasmatique. Ce diabète d'origine
"alimentaire" se retrouve chez des populations humaines qui sont passées d'un mode de vie
où la nourriture était assez rare, ou peu énergétique, à un mode de vie "occidental" où les
calories sont disponibles en abondance. C'est ainsi que 40 % également de la population
des indiens Pima développent un diabète de type II.
Il a été montré qu'il existe deux souches génétiquement différentes de Psammomys
qui ne présentent pas les mêmes réactions vis-à-vis d'une alimentation riche en énergie:
certains animaux sont sensible aux diabète, alors que d'autres y “résistent”. Au cour d'une
capture, les deux types d'animaux sont présents, ce qui expliquent les pourcentages
moyens précédents.
Il faut noter que dans son milieu, l'appartenance à une de ces deux souches différentes
ne confère pas apparemment d'avantage évolutif: la nourriture étant peu énergétique, aucune
pression de sélection ne s'exerce sur ces animaux sur la base de leur sensibilité au diabète.
Dès lors, des mutations peuvent s'accumuler, formant des gènes adaptés à une alimentation
peu énergétique, qui rendent certains animaux incapables de supporter une alimentation riche:
muettes dans leur milieu d'origine, elles se révèlent en laboratoire et ont pour conséquence
une insulino résistance, une leptino - résistance et un diabète NID. Ces composantes
se retrouvent dans le “syndrome de surcharge métabolique” humain associant intolérance au
glucose, obésité androïde, hypertension et hyperlipidémie et constituant une situation de
risque d’accidents cardiovasculaires majeurs. Les facteurs primordiaux de ce syndrome
semblent être l’hyperinsulinémie associées à la leptino- et l’insulino résistance, tous
phénomènes renforçant encore l’intérêt de l’étude fondamentale du modèle Psammomys de
diabète NID.
Il est possible d'augmenter le pourcentage des animaux développant un diabète en
réalisant un élevage recevant une alimentation hypercalorique en permanence: les animaux
nouveaux nés obtenus dans ces conditions développent quasiment tous un diabète.
Le rat des sables sensible répond à l'augmentation de l'énergie apportée par son
alimentation provoquant une surcharge calorique par un accroissement de son poids corporel
dû à une augmentation de la taille des adipocytes ou cellules graisseuses, une hyper
insulinémie et une intolérance au glucose à différents degrés. On peut distinguer 4 stades
successifs lors du développement de cette pathologie diabétique:1 - Stade silencieux. Animaux présentant une glycémie et une insulinémie "normale" (<
100 mU/l). Pendant ce stade, l'insulinorésistance s'installe.
2 - Stade hyper insulinémique (< 300 mU/l) ou l'insulinorésistance est installée:
l'augmentation de la sécrétion insulinique compense encore la perte d'efficacité de cette
hormone.
3 - Stade "hyper GI" ou l'hyperinsulinémie s'accompagne d'une hyperglycémie car
l'insuline, même abondante, ne peut plus compenser l'élévation de la glycémie.
L'insulinorésistance est bien installée. A ce stade, on peut encore revenir à la normale
par une réduction drastique de l'apport calorique.
4 - Stade hyperglycémique, les cellules B pancréatique se suicident par apoptose et ne
peuvent plus produire d'insuline: le taux de cette hormone s'effondre. L'apoptose des
cellules B semble être causée par l'hyperglycémie. Ce fait a été confirmé par des
études in vitro qui ont également montré que ces phénomènes apoptotiques ne sont
pas dus ici à des produits terminaux de glycation où à la production de NO.
L'effet du régime hypercalorique sur l'installation du diabète est réversible jusqu'à un
certain point. On peut ramener l'animal à une situation normale en diminuant fortement sa ration
alimentaire, mais seulement dans l'intervalle de temps qui précède la destruction de ses
cellules B par apoptose, dont le taux augmente vite (multiplié par 14 en 20 jours).
Au-delà de 6 mois de régime, quelques animaux qui ont développé un diabète
présentent une forte chute pondérale, leurs taux d'insuline plasmatique diminuent fortement et
celui du glucose plasmatique augmente. Ces rats des sables développent un diabète
insulino-dépendant constituant la dernière phase de la maladie. Certains peuvent alors tomber
dans un mortel coma acido-cétosique.
Certains auteurs considèrent que l'existence d'une auto immunité confère des
caractères particuliers au diabète développé chez Psammomys, qui serait alors de type
"1,5", mêlant des caractères des types 1 et 2. Cette approche semble demander davantage
d'investigations, car ce type mixte de diabète est observé surtout chez l'homme. Bien que le
Psammomys puisse s'en rapprocher, au vu des éléments actuels, nous considérons cet
animal développe bien un diabète majoritairement de type 2.
UN METABOLISME PROFONDEMENT MODIFIE PAR L’ETAT DIABETIQUE
Une insulino résistance potentielle
L'étude des mécanismes moléculaires de l'insulinorésistance a permis de mettre enévidence les particularités qui expliquent la sensibilité du Psammomys à son alimentation. Cet
animal présente une faible densité de récepteurs insuliniques au niveau hépatique et
musculaire. C'est là une conséquence logique de son adaptation à un milieu où la nourriture est
peu abondante et pauvre en calories. C'est l'Hypothèse du "gène d'économie alimentaire"
("thrifty gene").

Si l'alimentation de l'animal devient plus énergétique, ses rares récepteurs insuliniques
deviennent moins efficaces, des protéines kinases fortement exprimées phosphorylent les
acides aminés sérine et thréonine de la sous unité b du récepteur, ce qui diminue fortement
son activité tyrosine kinase et donc l'influence de l'insuline fixée sur son récepteur: l'animal
devient insulino- résistant.
Un système nerveux central dont le fonctionnement est modifié par l’état
diabétique
L’animal diabétique présente des perturbations au niveau des amines biogènes,
molécules jouant le rôle de neuromédiateurs au niveau du cerveau. On constate une
augmentation de la sécrétion de noradrénaline au niveau de l’hypothalamus alors que les
quantités de dopamine et de sérotonine sont inférieures à la normale dans la plupart des
autres structures cérébrales. Les conséquences de ces modifications s’exercent sur le
comportement alimentaire: elles provoquent une augmentation de la prise alimentaire.
Un pancréas particulier
L'étude du pancréas de Psammomys a révélé certaines particularités. Ainsi, les cellules
des îlots de Langerhans des animaux hyperinsulinémiques et hyperglycémiques (stade 3)
présentent une faible immunoréactivité pour l'IAPP et pour l'insuline. Elle est cependant plus
forte si l'animal est alimenté avec une nourriture faiblement calorique. Les immunoréactivités à
l'insuline et à l'IAPP sont liées et évoluent de concert en fonction de la richesse calorique de
l'alimentation des animaux. La concentration plasmatique en IAPP n'est pas modifiée chez le
Psammomys diabétique, mais après traitement au vanadyl sulfate, elle augmente fortement
alors même que la glycémie et l'insulinémie de ces animaux sont normalisées, peut-être par
un effet de feedback négatif de l'IAPP influant sur la libération de l'insuline. De plus, chez le
Psammomys hyperinsulinémique, une large fraction de l'insuline circulante est constituée
essentiellement de proinsuline. Cependant, la structure moléculaire de l'insuline sécrétée et de
ses dérivés ne permet pas d'expliquer la pro-insulinémie et l'hyperglycémie des animaux
diabétiques. Ces produits proviendraient d'une superstimulation pancréatique qui
affecterait alors les cellules B incapables de répondre à la demande en insuline induite par les
taux circulant de glucose. Cette réaction des cellules B serait due à un défaut de ces cellules,
éventuellement d'origine génétique. Cet effet glucotoxique a été obtenu et vérifié in vitro sur
des îlots isolés de Psammomys alors qu'il n'apparaît pas sur des îlots isolés de rats.
L'importance d'une insuline circulante efficace est montrée par l'administration régulière de
doses modérées d'insuline à des patients souffrant de diabète NID, ce qui restaure une
normoglycémie.
Il semble qu'il existe deux souches génétiquement différenciées de Psammomys,
dont l'une est sensible au diabète alors que l'autre y reste résistante. L'étude de la souche
sensible montre que le métabolisme du glucose est fortement modifié au niveau des
cellules endocrines pancréatiques: la phosphorylation du glucose y est multipliée par 4
ainsi que l'activité de l'hexokinase et de la glucokinase. Cette souche présente donc une
incapacité génétique à ajuster son métabolisme du glucose et sa sécrétion insulinique en
qualité (proinsuline sécrétée) et en quantité (insulinopénie), à une alimentation
énergétiquement abondante.

Le diabète de type II observé tirerait son origine d'une incompétence des cellules B à
répondre à une demande accrue de sécrétion d'insuline qui, conjuguée à l'effet toxique de
fortes concentrations plasmatiques en glucose puis à l'influence de l'accumulation de fibres
amyloïdes autour des cellules, entraînerait la mort des cellules B et/ou la subsistance d'une
population incompétente de cellules B.
UN METABOLISME “ALIMENTAIRE” ET LIPIDIQUE MODIFIÉ
Intensification de la lipogénèse
La lipogénèse dans le tissu adipeux blanc augmente chez les animaux hyperinsulinémiques
et normoglycémiques, celle du tissu hépatique n'étant pas alors modifiée. Les
animaux hyperglycémiques montrent une augmentation de la lipogénèse hépatique. Le tissu
adipeux brun ne réagit pas à l'hyperinsulinémie ou à l'hyperglycémie par une lipogénèse
modifiée. Cependant, la lipogénèse n'est pas la cause première de l'obésité de l’animal, mais
n'en est qu'une conséquence: son augmentation suit l'obésité mais ne la précède pas.
Leptinorésistance
Le gène de la leptine (gène ob) s'exprime chez le Psammomys au niveau des
adipocytes, il est d'ailleurs bien conservé puisque sa séquence est homologue à 90 % au
même gène murin et à 79 % au gène ob humain.
Le métabolisme du Psammomys insulino-résistant présente des réactions anormales
vis-à-vis de cette hormone en cas de jeûne. Après un jeune de 24 h, le taux plasmatique de
leptine reste non seulement élevé chez le Psammomys insulino-résistant et obèse mais
augmente de 18 % alors que chez l'animal normal ce taux décroît fortement (- 44 %). Pendant
ce jeûne, la glycémie, l'insulinémie et le poids corporel ne varient pas. Ce comportement
surprenant vis-à-vis de la leptine se retrouve chez l'animal normal: celui-ci n'est sensible qu'a
de fortes doses de cette molécule, laquelle se révèle n'exercer aucun effet sur les animaux
obèses diabétiques chez lesquels une sécrétion accrue demeure sans effets.
La Psammomys paraît donc posséder une tendance à la "leptinorésistance", ce qui peut être
relié à l'hypothése du "gène économe en énergie": dans son biotope, la pauvreté de
l'alimentation de l'animal rend inutile une forte sensibilité à une molécule qui a pour principal
effet de limiter la prise alimentaire.
UNE ATTEINTE GENERALISEE DES VAISSEAUX SANGUINS
Les vaisseaux sanguins de Psammomys montrent un ensemble d’affection variées
caractéristiques d’une atteinte vasculaire d’origine diabétique. Les atteintes des capillaires sont
obtenues uniquement par un régime hypercalorique chez les animaux développant alors un
syndrome diabétique. Par contre, la mise en évidence et l’étude de l’athérosclérose d’origine
en partie diabétique chez cet animal nécessite une complémentation du régime alimentaire de
1 % en cholestérol, voire l’utilisation transitoire d’un anti-thyroïdien tel que le mercaptométhylimidazole
Micro-angiopathie
Ces affections se développent a long terme, chez des animaux obèses,
hyperinsuliniques. La lame basale des capillaires cutanés s’épaissit. Les animaux devenant
par la suite insulino-requérants, les muscles squelettiques et le myocarde sont également
affectés. Les capillaires sont lésés, des fibroses ischémiques se développent. Au niveau
rénal, la capsule de Bowman et les capillaires glomérulaires voient leur membrane basale
épaissie, puis des lésions tubulaires et une nécrose glomérulaire se développe. Enfin, bien
que le Psammomys ne montre pas trace de rétinopathie diabétique, la cataracte affecte la
plupart des animaux.
Macro-angiopathie
Les lésions athéromatheuses ne sont obtenues chez le Psammomys au niveau du
tronc aortique qu’après de longs mois de régime. Bien qu’une hypercholestérolémie soit
obtenue en un mois et demi, aucun dépôt lipidique artériel significatif n’est décelable au
troisième mois de régime. Trois mois plus tard, des lésions athéromatheuses sont plus nettes
mais il faut 9 mois de régime pour obtenir des altérations caractéristiques avec fibrose, foyers
surinfectés et adventices fortement infiltrées. On observe alors des zones fissurées avec
anévrismes et diffusions hémorragiques. Cependant, la nature et l’étendue des lésions
observées varient beaucoup avec les individus, et l’on ne peut relier hypercholestérolémie et
gravité des atteintes qu’après 6 mois de régime. Ces lésions fibro-athéromateuses obtenues
tardivement sont en tout point comparables à celles observées chez l’homme diabétique, et
dont le potentiel de morbidité est très élevé.
Questions ouvertes:
Toutes les gerbilles adaptées à un environnement désertique présentent elles les
mêmes caractéristiques métaboliques que Psammomys, comme par exemple la gerbille de
Mongolie qui est un autre modèle animal de diabète NID ?
Puisque le métabolisme de cet animal subit des variations saisonnières, les captures
en milieu naturel à une seule époque ne constituent elle pas une source d'instabilité des
résultats obtenus ? Un élevage donnerait alors des résultats sinon plus précis, du moins plus
reproductibles. Des résultats satisfaisants ont été obtenus en ce sens. La capture des
animaux sauvages doit donc être considérée comme un pis aller.
Qu’en est il de la variabilité génétique de l'insulinorésistance caractéristique de
Psammomys? Peut on observer des transmissions héréditaires à ce niveau? Peut on
développer et fixer une souche particulièrement intéressante? Deux souches différentes de
Psammomys qui ne présentent pas la même réponse pancréatique au glucose ont déjà été
caractérisées. Il serait intéressant d’étudier les différences entre ces deux souches à l'échelon
moléculaire.

http://www.exobiologie.info/diabete/31%20Psammomys.pdf

waaa c'est long! des photos peut être?

tu as la fleme de lire cela se voit que c'est la fin de la semaine

oh la la oui, mon patron me tue au boulot il me supprime tous mes jours de congé ça me soule!!!!
Mais jm'en fou dans 12 jours, je rentre en France!!!!!!!! youpiiiiiiii
en attendant, 22h dodo... Bonne nuit tout le monde!

ps: c'est promis ce weekend je prends le tps de lire lol

trop tard je t'ai mis une photo!!!
bonne nuit a toi et courage